Beschreibung
Bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes, allen voran Mycobacterium tuberculosis (Mtb) selbst, sind Erreger der humanen Tuberkulose und damit Ursache für zahlreiche Infektionen, Erkrankungen und Todesfälle jedes Jahr. So ist Tuberkulose weltweit die Haupttodesursache durch einen einzelnen bakteriellen Erreger und von ungeheurer Relevanz.
In der vorliegenden Doktorarbeit habe ich mich mit zwei Hauptproblemen der Tuberkulose-Bekämpfung beschäftigt: der Ermangelung eines effektiven Impfstoffes gegen Tuberkulose und der zunehmenden Entstehung von behandlungsresistenten Tuberkulose-Stämmen. Der Fokus lag dabei auf dem Tuberkulose-induzierten Granulom, ein typisches Merkmal der Erkrankung, welches sowohl als Nische für den Erreger als auch als Ort der Immunreaktion des Wirtes fungiert.
Für beide Problemstellungen diente das Meerschweinchen als Modelltier, da es auf natürlichem Wege mit Mykobakterien infizierbar ist und sich im Laufe der Infektion Granulome ähnlich denen des Menschen bilden. Für die erste Fragestellung war des Weiteren relevant, dass Meerschweinchen ein funktionales CD1-Typ-1-System besitzen, welches homolog zu dem im Menschen ist. Die Möglichkeiten, die sich daraus zur Erforschung und dem Verständnis der Funktion der humanen CD1-Typ 1 Proteine und die daraus resultierende T-Zell Antwort ergibt, wurden für das Meerschweinchen und weitere Tierarten in einem Review (Publikation I) ausführlich beschrieben.
Für die 2. Publikation wurde untersucht, wie sich die Immunisierung von Meerschweinchen mit dem mykobakteriellen Lipid-Antigen PIM6 auf die T-Zell Antwort, die Granulombildung und den Schutz vor Tuberkulose auswirkt. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Vakzinierung mit PIM6 PIM-spezifische, CD1-restringierte T-Zellen induziert werden. Nach Infektion mit virulenten Mtb zeigten die geimpften Meerschweinchen eine deutlich mildere Pathologie, unter anderem mit kleineren und weniger nekrotischen Granulomen, sowie eine reduzierte Bakterienlast. Bei den geschützten Tieren konnten mittels histologischer und transkriptomischer Untersuchungen niedrigere proinflammatorische Zyto- und Chemokinlevel nachgewiesen werden, während in den Lymphknoten die CD1b-Level erhöht waren. Zusammengenommen deutet dies auf einen Beitrag der PIM-spezifischen T-Zellen zum partiellen Schutz der Tiere durch die Impfung hin.
Für die 3. Publikation wurde die Effizienz und Pharmakokinetik von dem neuen anti-Tuberkulose-Wirkstoff BTZ-043 im Meerschweinchenmodell untersucht. In einer Dosis-Findungs-Studie wurde durch Einmalgaben von BTZ-043 eine geeignete Dosis zur Mehrfachbehandlung von Meerschweinchen festgelegt (400 mg/kg), bei welcher das Medikament und sein Metabolit über 24 h stabil im Plasma nachweisbar sind. In den darauffolgenden Studien konnte gezeigt werden, dass BTZ-043 nach Mehrfachbehandlung sowohl in geeigneter Konzentration im Plasma nachweisbar ist, als auch in BCG-induzierten Granulomen. Abschließend konnte in einer Infektionsstudie mit virulenten Mtb gezeigt werden, dass die Behandlung von Meerschweinchen mit BTZ-043 zu einer Reduktion der Pathologie und der Bakterienlast in Granulomen, drainierendem Lymphknoten und der Milz führt.
Zusammenfassend tragen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit also zur Erforschung neuer und innovativer Methoden zur Bekämpfung der Tuberkulose bei: zum einen in der Untersuchung und Testung eines Lipid-Antigens zur Immunisierung als Grundlagenforschung und zum anderen die Evaluierung des bereits in Phase II befindlichen Medikaments BTZ-043 gegen Tuberkulose im Meerschweinchen.
